Bài viết có sự tham vấn chuyên môn của Tiến sĩ Trịnh Như Thùy – Giám đốc Ngân hàng mô tại Bệnh viện Quốc tế DNA.
Trong điều trị viêm cơ xương khớp, exosome không chỉ giúp giảm viêm mà còn hỗ trợ tái tạo sụn và xương dưới sụn, cải thiện chức năng vận động và giảm đau hiệu quả.
Exosome được tiết ra bởi hầu hết các loại tế bào trong đó đặc biệt là tế bào gốc, được cho là một giải pháp thay thế an toàn và linh hoạt hơn. Tế bào gốc là các tế bào đa tiềm năng có thể biệt hóa thành các loại tế bào khác nhau và có thể tiết ra exosome, thể hiện tiềm năng điều trị đáng kể đối với các bệnh khác nhau, đặc biệt là trong lĩnh vực y học tái tạo.
Exosome là các túi ngoại bào có nguồn gốc nội thể, có đường kính từ 30 đến 150 nm, làm trung gian cho sự trao đổi của nhiều phân tử sinh học giữa các tế bào như: protein, lipid, axit nucleic và các chất chuyển hóa. Chúng điều chỉnh các chức năng của các tế bào nhận và tham gia vào các quá trình sinh lý và bệnh lý đa dạng, chẳng hạn như phản ứng miễn dịch, giao tiếp tế bào-tế bào, cải thiện các rối loạn nội tiết, tiểu đường,…
Exosomes từ tế bào gốc có thể mang lại những lợi thế tương tự như tế bào gốc. Chúng không thể bị thực bào bởi đại thực bào và có thể đi qua hàng rào mạch máu, chất nền ngoại bào mà không bị cản trở do kích thước nhỏ.
1. Viêm xương khớp
Viêm xương khớp, loại bệnh phổ biến nhất ảnh hưởng đến hệ xương, thường xuất phát từ việc sử dụng khớp quá mức, béo phì và lối sống kém lành mạnh. Bệnh này thường gây ra đau đớn, hạn chế vận động và thậm chí có thể dẫn đến khuyết tật, trở thành một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng không thể bỏ qua đối với người trung niên và người cao tuổi. Đầu gối, vai, hông, khuỷu tay, cổ tay, mắt cá chân và thậm chí cả khớp thái dương hàm là những vị trí phổ biến của viêm khớp.
Khớp bao gồm bề mặt khớp, nang khớp và khoang khớp. Sự tiến triển của viêm khớp thường được đặc trưng bởi chấn thương sụn khớp, viêm hoạt dịch và triệu chứng đau, với hậu quả của khuyết tật nghiêm trọng, gánh nặng kinh tế cao và chất lượng cuộc sống kém.
Chết tế bào sụn quá mức, thoái hóa chất nền ngoại bào (ECM), viêm hoạt dịch, xâm lấn dây thần kinh và tái tạo xương dưới sụn là những biểu hiện bệnh lý chính trong sự phát triển của viêm khớp. Do đó, quản lý trị liệu để ức chế các quá trình bệnh lý này là một cách tiếp cận tiềm năng và đầy hứa hẹn. Trong những năm gần đây, exosome đã đạt được những tiến bộ đáng kể trong y học tái tạo. Là phương pháp tiên tiến mới trong lĩnh vực tái tạo mô, exosome cho thấy tiềm năng điều trị nhiều loại bệnh khác nhau. Các sản phẩm exosome chống lão hóa và thúc đẩy quá trình chữa lành vết thương đã tạo động lực cho sự phát triển của các chiến lược điều trị cho bệnh thoái hóa như viêm khớp.
Trong quá trình tiến triển của viêm xương khớp, mất tế bào sụn quá mức, viêm hoạt dịch, thoái hóa chất nền ngoại bào, hình thành mạch bất thường, xâm lấn thần kinh và tái tạo xương dưới sụn là những đặc điểm bệnh lý chính. Tất cả các quá trình này dẫn đến đau và hạn chế vận động ở những bệnh nhân bị viêm xương khớp. Exosome đã cho thấy hiệu quả điều trị tốt đối với các quá trình bệnh lý này.
2. Nguồn thu nhận exosome
| STT | NGUỒN GỐC | ĐẶC ĐIỂM | ỨNG DỤNG |
| 1 | Mô mỡ | Kích thước: 30-200 nm | Sửa chữa mô cơ bị tổn thương do thiếu máu cục bộ.
Thúc đẩy sự phát triển và di cư của các tế bào, tăng cường sự hình thành mạch máu trong các tế bào nội mô của con người. Bảo vệ xương thiếu máu cục bộ, đẩy nhanh quá trình chữa lành chấn thương cơ và thúc đẩy tái tạo mạch máu |
| 2 | Tuỷ xương | Kích thước: 30-100 nm
Trung bình 90 nm |
Bảo vệ tim mạch, chống lại độc tính do doxorubicin gây ra. Điều trị bệnh xương khớp. Exosome từ tuỷ xương cải thiện đáng kể sự ức chế tăng sinh và di cư của tế bào sụn do IL-1β gây ra. Ngoài ra, sự gia tăng chết theo lập trình và ức chế sự tăng sinh tế bào đã bị đảo ngược ở nhóm viêm xương khớp sau khi điều trị bằng exosome có nguồn gốc từ tủy xương. |
| 3 | Nang lông | Kích thước: 100-400 nm | Phục hồi vết thương và giảm stress oxy hóa trong nguyên bào sợi. |
| 4 | Tế bào gốc thần kinh | Kích thước: 30-150 nm | Tăng khả năng phục hồi dưới tác động của stress oxy hóa và viêm nhiễm, đồng thời hỗ trợ sự phát triển của các kết nối synap. |
| 5 | Tế bào gốc vạn năng cảm ứng (iPSC) | Kích thước: đường kính trung bình 143,5 nm | Sửa chữa mô tim, điều trị rối loạn liên quan đến võng mạc. |
3. Đặc điểm phân tử, chức năng và ý nghĩa điều trị của exosome.
Exosome có nguồn gốc từ tế bào gốc hiện được cho là chịu trách nhiệm phần lớn cho các quá trình truyền tín hiệu cận tiết diễn ra trong quá trình chữa lành vết thương và sửa chữa mô [3]. Hơn nữa, các exosome này chứa nhiều cytokine: yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-ß), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), interleukin (IL)-6, IL-10, các chemokine khác nhau như phối tử chemokine 7 (CL7) và chemokine phối tử 2 (CXCL2) và nhiều loại khác có liên quan đến việc điều chỉnh các phản ứng tín hiệu quan trọng đối với điều hòa miễn dịch, tăng sinh tế bào và tăng trưởng [4]. Các exosome này cũng chứa các phân tử hoạt tính sinh học bao gồm nhiều loại protein, lipid, microRNA (miRNA) và RNA không mã hóa (ncRNA), về cơ bản có liên quan đến việc sửa chữa và tái tạo mô. Sự nội hóa của các phân tử sinh học này vào các tế bào nhận nói trên được tạo điều kiện thuận lợi bởi nhiều phân tử liên kết với màng được tìm thấy trên các lớp kép lipid của các exosome, đây được cho là một đặc tính quan trọng của exosome.
4. Tác dụng điều trị của exosome
– Bảo vệ tế bào sụn khỏi cái chết quá mức
– Ức chế apoptosis, pyroptosis và ferroptosis
| Apoptosis | Pyroptosis | Ferroptosis |
| Hình thức chết tế bào có lập trình, không gây phản ứng viêm. Thu hẹp màng tế bào, hình thành các mảnh vụn nhỏ tế bào được đại thực bào thực bào không gây phản ứng viêm. | Hình thức chết tế bào có lập trình gây viêm. Đại thực bào kích hoạt caspase-1 và giải phóng các inflammasomes (như NLRP3), dẫn đến sự gia tăng nồng độ cytokine tiền viêm trong tế bào sụn, thúc đẩy pyroptosis và làm trầm trọng thêm tình trạng viêm trong quá trình viêm xương khớp. | Hình thức chết tế bào có lập trình, đặc trưng bởi sự tích lũy sắt và quá trình oxy hóa lipid không thể kiểm soát, dẫn đến phá hủy màng tế bào. Ferroptosis không gây phân mảnh nhân hay tạo thành thể apoptotic. Tế bào trải qua sự co lại, biến dạng, và màng tế bào bị tổn thương do oxy hóa lipid. |
– Thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hoá: Các tế bào tăng sinh và biệt hoá để thay thế các tế bào hư hỏng, lão hoá và chết trong các mô và cơ quan. Cả sự tăng sinh và biệt hóa đều thúc đẩy sự gia tăng số lượng và mật độ tế bào, điều này rất quan trọng để duy trì môi trường nội bào. Exosome đã được chứng minh là thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa tế bào thành tế bào sụn, giúp ích trong điều trị bệnh viêm xương khớp.
– Kích hoạt autophagy (tự thực bào): Autophagy là một quá trình tiến hóa quan trọng của tế bào nhân chuẩn. Autophagy là một quá trình tự ăn được đặc trưng bởi quá trình thực bào các bào quan bị tổn thương để đạt được sự đổi mới của các bào quan. Khi autophagy được kích hoạt sẽ đẩy nhanh quá trình thoái hóa của các tế bào sụn bị tổn thương và thúc đẩy quá trình trao đổi chất để tái tạo tế bào sụn. Exosome đã cho thấy vai trò tuyệt vời trong việc kích hoạt autophagy trong điều trị viêm xương khớp.
– Ức chế sự thoái hoá của chất nền ngoại bào
+ Giảm viêm hoạt dịch
+ Điều hoà quá trình hình thành mạch máu và xâm lấn thần kinh
– Trì hoãn tái tạo xương dưới sụn: Vì quá trình tái tạo xương quá mức có thể làm trầm trọng thêm tổn thương khớp. Trong vùng dưới sụn, có nhiều động mạch, tĩnh mạch và dây thần kinh nhỏ. Trong giai đoạn đầu của viêm khớp, có những thay đổi cấu trúc trong xương dưới sụn và xơ cứng xương dưới sụn. Sự tái tạo cấu trúc có thể làm tăng tốc độ tổn thương sụn. Ở giai đoạn giữa và cuối, sụn cứng, dày và xương dưới sụn hoạt động trao đổi chất nhiều hơn tạo thành xơ cứng xương.
5. Cơ chế bảo vệ sụn của exosome
Sụn khớp, bao gồm ECM được tổng hợp bởi các tế bào sụn phân bố thưa thớt, là một mô chuyên biệt. Sự mất cân bằng chất nền của sụn được coi là đặc điểm bệnh lý chính của viêm khớp. Trong viêm khớp, số lượng tế bào sụn trong sụn khớp giảm, thậm chí không thể tái tạo và định hình lại ECM đúng cách. Mật độ tế bào sụn giảm không thể cung cấp đủ dinh dưỡng cho chất nền sụn, liên quan đến mất ECM quá mức và vôi hóa, mức độ nghiêm trọng của nó có mối tương quan tích cực với sự chết tế bào.
Tóm lại, quá trình tế bào sụn chết (apoptosis) quá mức và mất chất nền có thể dẫn đến giai đoạn cuối là thoái hóa khớp. Trong giai đoạn đầu của viêm khớp, “sự nhân bản tế bào sụn” xảy ra, trong đó tế bào sụn mở rộng thành các cụm, được coi là bằng chứng về hoạt động trao đổi chất của sụn và khả năng tự sửa chữa tế bào sụn trong viêm khớp. Mặc dù các tế bào sụn đang ở giai đoạn tăng sinh tích cực, nhưng hàm lượng glycosaminoglycans trong chất nền giảm đáng kể so với bình thường, biểu hiện rằng mức độ bù của tế bào sụn vẫn còn thấp và sụn luôn trong quá trình thoái hóa. Trong khi ở giai đoạn cuối, thoái hóa sụn được biểu hiện với sự chết tế bào sụn gia tăng, bao gồm giảm mật độ tế bào. Do đó, việc duy trì mật độ tế bào sụn và giảm sự chết của tế bào sụn quá mức có thể cung cấp một môi trường bên trong ổn định để điều trị viêm khớp.
Exosome đóng vai trò ức chế sự chết quá mức của tế bào sụn, thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa tế bào và kích hoạt quá trình tự thực để duy trì mật độ tế bào sụn, có liên quan chặt chẽ đến sự đổi mới và trao đổi chất của tế bào sụn [5].
Khi bị chấn thương hoặc viêm, đại thực bào M1 dưới sự kích thích của IFN và lipopolysaccharide sản xuất các cytokine tiền viêm TNF-a, IL-β và IL-6 do đó thúc đẩy tổn thương sụn. Tuy nhiên, đại thực bào M2 dưới sự cảm ứng của IL-13 và IL-3 sản xuất cytokine chống viêm IL-10, và TGF-β để thúc đẩy sửa chữa sụn. Exosome từ tế bào gốc có vai trò thúc đẩy chuyển từ M1 sang M2, làm giảm các cytokine tiền viêm và tăng cytokine chống viêm cho phép sửa chữa sụn.
- Tan, F., et al., Clinical applications of stem cell-derived exosomes. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024. 9(1): p. 17.
- Abdulmalek, O., et al., Therapeutic Applications of Stem Cell-Derived Exosomes. Int J Mol Sci, 2024. 25(6).
- Kalluri, R. and V.S. LeBleu, The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science, 2020. 367(6478): p. eaau6977.
- Van Niel, G., G. d’Angelo, and G. Raposo, Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles. Nature reviews Molecular cell biology, 2018. 19(4): p. 213-228.
- Wu, C., et al., Exosomes treating osteoarthritis: hope with challenge. Heliyon, 2023. 9(1): p. e13152.
